fbpx

  • 1016 Budapest, Mészáros utca 58. B épület, 4. emelet

  • Nyitvatartás: hétfő-péntek, 8:30-17:00

A titán és ötvözetei a fogorvosi implantológiában

Dr. Masa Roland és Dr. Braunitzer Gábor

A titán és ötvözetei a fogorvosi implantológiában: fizikai jellemzők, biokompatibilitás, klinikai alkalmazhatóság

Dr. Masa Roland – Szegedi Tudományegyetem, Fogorvostudományi Kar, Orálbiológiai és Kísérletes Fogorvostudományi Tanszék
Dr. Braunitzer Gábor – dicomLAB Dental Kft.

I. A fogorvosi célú titánötvözetekről

A korszerű fogpótlástanban a fogászati implantátumok alkalmazása már magától értetődik, a titán és ötvözetei pedig immár fél évszázada a legelterjedtebb anyagok, úgy a fogászati, mint az ortopédiai implantáció területén (1,2). A titán legfőbb jellemzői között első helyen jó mechanikai stabilitását, alacsony sűrűségét (4,5 g/cm3), magas teherbírását, és kedvező biokompatibilitását lehet kiemelni (3). A titán és ötvözetei továbbá kiváló korrózióálló tulajdonsággal is bírnak, köszönhetően a felszínükön nanoszekundomos időablakban kialakuló vastag, oldhatatlan TiO2 rétegnek. Ez a réteg víz és levegő jelenlétében sérülése esetén is azonnal újraképződik (4). A fogorvosi felhasználásra szánt kereskedelmi tisztaságú (99,2%) titánt 4 fokozatba soroljuk, az adott anyag oxigén- és vastartalma szerint. A fokozatba sorolás szempontjából azért éppen ez a két elem a meghatározó, mert már kis mennyiségben is jelentős hatással vannak az anyag fizikai, ill. mechanikai tulajdonságaira. Az oxigén és a fém koncentrációnövekedésével a mechanikai ellenállás arányosan növekszik, a vezetőképesség ellenben csökken (5). Konvenció szerint ötödik fokozatnak szokás tekinteni a Ti6Al4V ötvözetet. Ennél magasabb fokozatba sorolható titánt vagy titánötvözetet a fogorvoslás nem használ. Az 1.-4. és az 5. fokozatot az alábbiakban kissé részletesebben is tárgyaljuk. Az 1. Táblázatban a kereskedelmi tisztaságú 1.-4. fokozatú titán és két ötvözet mechanikai tulajdonságait foglaltuk össze.

1.Táblázat: Kereskedelmi tisztaságú titán és titánötvözetek mechanikai tulajdonságai (5).

Tulajdonság 1.fokozat 2.fokozat 3.fokozat 4.fokozat 5.fokozat (Ti6Al4V) Ti13Nb13Zr
Szakítószilárdság (MPa) 240 345 450 550 860 1030
Folyáshatár (0.2% tűréssel) (MPa) 170 275 380 485 795 900
Nyújthatóság (%) 24 20 18 15 10 15
Nyújtási keresztmetszet-csökkenés (%) 30 30 30 25 25 45

Kereskedelmi tisztaságú ötvözetlen titán: 1.-4. fokozat

Amint arról korábban már szóltunk, az ötvözetlen titán fizikai jellemzőit leginkább az oxigén- és vastartalom határozza meg. Az osztályba sorolási szám növekedése ezeknek az elemeknek a fokozódó jelenlétére utal. Ennél fogva az 1. fokozatba sorolt anyag relative lágy és vezetőképessége is igen jó, a 4. fokozat pedig jóval keményebb, gyengébb vezetőképességű anyagot jelez (5). Az 1.-4. fokozatba sorolt anyagok közül a 4. fokozatot jellemzi a legnagyobb szakítószilárdság és folyási ellenállás. Az 1.-4. fokozat hátrányai között említendő viszont a relatíve alacsony mechanikai ellenállás, a magas Young-modulus és a gyenge kopási ellenállás. Ezen anyagok mechanikai tulajdonságainak javítása sokszor csak a biokompatibilitás csökkenése árán lenne lehetséges (6).

Ti6Al4V: az 5. fokozat

Olyan esetekben, amikor nagyfokú stressztűrésre van szükség, a kereskedelmi tisztaságú titán nem optimális választás. Az ötvözés célja éppen az, hogy különféle más elemek (pl. alumínium, vanádium, tantál, cirkónium) hozzáadásával javítsuk a titán mechanikai tulajdonságait, ide értve a formálhatóságot vagy a nyúlási alakváltozással szembeni ellenállást is. Amint az az 1. Táblázatból is jól kitűnik, az 5. fokozat az 1.-4. fokozatokhoz képest előnyösebb tulajdonságokkal rendelkezik, így nem meglepő, hogy orvosi alkalmazásokhoz ezt az ötvözetet használják a legszélesebb körben (3). Az ötvözet fogorvosi alkalmazásával kapcsolatban kezdetben merültek fel aggályok, különösen a korrózióállóság és az ionkibocsátás (Al3+, V+) kapcsán.  Utóbbi kérdést De Morais és munkatársai (7) tették vizsgálat tárgyává olyan módon, hogy ortodonciai miniimplantátumok ionleadását vizsgálták. A vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a kibocsátott fémionok mennyisége még a táplálékkal felvett mennyiséget sem éri el, ilyen módon toxicitástól nem kell tartani. Az is igaz, hogy az 5. fokozat Young-modulusa meglehetősen magas, ugyanakkor észre kell venni, hogy ennek pontos értéke (115 GPa) nemigen tér el a kereskedelmi tisztaságú fokozatokétól, így tehát ennek az ötvözetnek az alkalmazása ilyen szempontból nem vet fel újabb problémát. Kísérletek történtek arra is, hogy az ötvözetben az alumíniumot és a vanádiumot más elemekre cseréljék. Sikeres példának tekinthető a nióbium (Nb) és a cirkónium (Zr) alkalmazása, melynek eredményeként a Ti13Nb13Zr ötvözet állt elő. Az ötvözetet igen magas teherbírás és alacsony Young-modulus (77 GPa) jellemzi, ami miatt előszeretettel alkalmazzák ortopédiai implantátumokban (8). Fogorvosi alkalmazása jelenleg vizsgálatok tárgyát képezi (9,10).

II. Túlérzékenységi reakciók

Mivel a titán az átmenetifémek közé tartozik, orvosi alkalmazások esetében gondolni kell az allergia vagy túlérzékenységi reakciók lehetőségére is (11). Annak ellenére, hogy a titán biokompatibilitása kiváló, valóban megfigyelhető, hogy az esetek kb. 0,6%-ában az implantált páciensek allergiás reakciót adnak rá (12). Bár a prevalencia láthatóan igen alacsony, egyes szerzők szerint minden olyan páciensnél ajánlatos implantáció előtt allergiapróbát végeztetni, aki korábbi fémallergiáról számol be, még akkor is, ha az allergiás reakciót más fém váltotta ki (13,14). Az ugyanakkor egy nem megoldott probléma, hogy a titánallergia tesztelésének nem létezik rutinszerűen alkalmazott (vagy egyáltalán alkalmazható) módszere. Ha mégis tesztelni kívánunk, próbálkozhatunk bőrtapaszokkal vagy olyan in vitro vértesztekkel, mint a lymphocyta- transzformációs teszt vagy a memórialymphocyta immunstimulációs assay (MELISA®) – az eredmények mindazonáltal ezekkel a tesztekkel sem mindig egyértelműek (15). Ráadásul azt sem lehet kizárni, hogy a titánallergiásként azonosított páciensek valójában nem a titánra érzékenyek. Javed és munkatársai összefoglaló cikkükben felvetik, hogy valójában a titánban elhanyagolható mennyiségben mindig jelenlévő szennyeződések (azaz más elemek, pl. Ni, Cr, Cu, Pd, Mn) váltanak ki hiperszenzitivitási reakciót az arra hajlamosakban (16).
Szerencsére az az eset, hogy az adott páciensről az implantáció kapcsán derülne ki, hogy fémallergiája van, extrém ritka, ezért a kórtörténet gondos feltárásával az implantáció allergia miatti sikertelensége gyakorlatilag kivédhető. Azokban az esetekben, amikor mégis ez történik, az allergiát lokálisan ödéma, a nyálkahártya vörössége, esetenként hyperplasia jelzi, a bőrön pedig csalánkiütések jelenhetnek meg. Ezek mindenképpen allergiapróbát indikálnak (19). Ha a kialakult állapot oka valóban az implantátum, akkor a háttérben jellemzően korróziós folyamat áll, amelynek során az implantátum felszínéből ionok szabadulnak fel, fehérjékkel aktív komplexeket képeznek, ami az allergiás reakció alapját jelenti (20). Hangsúlyozni kell, hogy ezek az esetek valóban ritkák, és nem gyengítik azt az állítást, hogy a titán alkalmazása fogászati implantáció céljára rendkívül biztonságos eljárásnak tekinthető.

III. A dentális implantátumok felszínének módosítása

Az implantáció sikerességében az implantátum felszínének tulajdonságai is kiemelt jelentőséggel bírnak. Az implantátum geometriai kialakításának például olyannak kell lennie, hogy a csonttal minél kiterjedtebb felszínen érintkezzen, ezáltal is gyorsítva az osszeointegrációt. Ez azonban önmagában nem elégséges, hiszen az implantátum a befogadó szervezet sejtjeivel és szöveteivel mint élő, aktív rendszerrel találkozik, amely reagál az implantátumra. Ennek megfelelően a fogászati implantátumokkal kapcsolatos kutatásoknak az optimális felszín kialakítása hosszú ideig szinte kizárólagos fókuszát képezte. Változatos felületkezelési eljárások kerültek kifejlesztésre, amelyek a fiziko-kémiai és a biokémiai módszerek két nagy kategóriájába sorolhatók. Ezek az eljárások az anyag lényegi statikai és dinamikai tulajdonságait nem változtatják meg, kizárólag a felszín egyes jól körülírt jellemzőire koncentrálnak, mint pl. annak érdessége vagy kémiai összetétele (21–23). A következőkben ezeket a módszereket foglaljuk röviden össze, kiegészítve az SLA jellemzésével, ami egy speciális, kétféle fiziko-kémiai módszer egyesítésével született eljárás.

Fiziko-kémiai módszerek

Ezek a módszerek elsődlegesen az implantfelszín érdességének növelését célozzák. Hisztomorfometriai mérések alapján elmondható, hogy az érdesebb felszín jobb csontválaszt és végső soron jobb csontminőséget eredményez (24–26). Wennerberg és Albrektsson sima (Sa<0.5 µm)[1], minimálisan durva (Sa = 0.5-1 µm), közepesen durva (Sa> 1-2 µm) és durva (Sa> 2 µm) felszíneket különböztetett meg, és azt a következtetést vonták le, hogy a közepesen durva felszínektől (mint pl. az alább ismertetendő SLA kezeléssel kialakított felszínek) várható a legjobb csontválasz (27). A fiziko-kémiai módszerek közül a fogászati implantátum- gyártásban leginkább használatosak a homokfúvás, a felszín ionimpregnációja, a lézerabláció, illetve a szervetlen kalcium-foszfát bevonat képzése, a tisztán kémiai módszerek közül pedig az oxidáció és a savmaratás emelhető ki (23). Az 1. Ábra az ezen módszerek alkalmazásával előállított felszíneket mutat be.

[1] Sa a felszín egyes kiugró pontjainak átlagmagasságát adja meg az alapot képező síkhoz képest.

Biokémiai módszerek

Ezek a módszerek a fiziko-kémiai módszerek kiegészítésére szolgálnak a biológia és a biokémia legújabb eredményei alapján. Az elsődleges cél egyes fehérjék, enzimek és más molekulák immobilizálása / rögzítése a csont:implantátum határon. A célmolekulák olyan molekulák, pl. növekedési faktorok (IGF-1, TGF-ß, PDGF), amelyek az osszeointegrációt segítik, ezért jelenlétük ebben a határmezőben különösen kívánatos (28–32). A host sejtjeinek megtapadásának elősegítése mellett intenzív kutatások tárgyát képezik a bakteriális kolonizációt kivédő aktív felszínek is (33). Ennek érdekében ún. antibiofouling (azaz a baktériumok kitapadását akadályozó) és baktericid felszínek kerültek kifejlesztésre. Az antibiofouling felszínek a kitapadást gátló hatást elérhetik a felszín topográfiájának kialakításával, de kémiai módszerekkel is (34), a baktericid felszínek pedig többnyire a baktériumok számára toxikus anyagokat kibocsátó bevonattal (pl. nanoezüst, fotokatalitikus TiO2) rendelkeznek (35-37).

Homokfúvás nagy szemcseméretű alumínium-oxiddal és savmaratás (Sand-blasting with large grit corundum and acid etching, SLA)

Az SLA technológiával létrehozott felszínek (röviden: SLA felszínek) a legtöbbet tanulmányozott titán implantátumfelszínek közé tartoznak (38–41). Ezt az innovatív felszíntípust Buser és munkatársai vezették be (42). Ahogyan az a névből is következik, a titánfelszínt először nagy szemcseméretű Al2O3– dal készítik elő, homokfúvásos módszerrel, majd savmaratás következik, sósav és kénsav felhasználásával. Az eredmény egy közepesen durva felszín (Sa≈1.5 µm), ami gyors osszeointegrációt eredményez, ezért akár korai terheléses implatációhoz is ajánlható (27). Összetételét tekintve a felszín TiO2 -ból és a homokfúvatásból visszamaradt alumíniumrészecskékből áll (43,44). Alkalmazása esetén akár 97%-100% 5 éves sikeresség is elérhető az implantációt követő 6. héten történt terhelés mellett (45,46).

  1. Ábra: A fogorvosi implantológiában alkalmazott különféle felszínek pásztázó elektronmikroszkópos képei. Acid etching: savmaratott; Sandblasted: homokfúvott; Anodized: anodizált; Plasma spray: plazmakezelés; Laser attack: lézeres abláció.

A

B

2. Ábra: Pásztázó elektronmikroszkópos felvételek humán osteosarcoma osteoblast-kitapadási vizsgálatból. (a) sima titánfelszín (b) SLA.

IV. Az SLA biokompatibilitása és klinikai alkalmazhatósága

In vitro vizsgálatok

Aybar és munkatársai osteoblast-szerű sejtekkel végeztek immunhisztokémiai vizsgálatot, 4 különböző típusú titánkorongon (47). A típusok a következők voltak: SLA1 (4. fokozat, Straumann), SLA2 (5. fokozat, Alpha-Bio Tec), savmaratott (5. fokozat, Alpha-Bio Tec), gépi megmunkálású (5. fokozat, Alpha-Bio Tec). A sejtek proliferációját és a DNS-szintézis mértékét vizsgálták az inkubáció utáni 1. és 7. napon. 24 óra elteltével a legnagyobb mértékű DNS- szintézis még az SLA1 felszínen volt kimutatható, de a következő egy hétben ezen a felszínen a proliferáció fokozatosan minimális mértékűre csökkent, miközben az 5. fokozatú felszíneken szignifikáns növekedés következett be. Egy másik in vitro vizsgálat különféle humán plazmafehérjék kitapadását vizsgálta SLA, gépi megmunkálású és savmaratott felszíneken (a gyártó mindhárom esetben az Alpha-Bio Tec volt). ELISA és CSLM vizsgálatokkal igazolták, hogy a kitapadt fehérjék sokfélesége és mennyisége is az SLA felszínen volt a legnagyobb (48). Implanteltávolítási tesztek segítségével azt is sikerült bebizonyítani, hogy az SLA felszínek jóval szilárdabban horgonyzódnak el a csontban, mint a géppel megmunkált vagy savmaratott felszínek (49).

A

B

3. Ábra:. SLA felszín 1000x (a) és 2500x (b) nagyításon (Alpha-Bio Tec).

Klinikai vizsgálatok

Rocuzzo és munkatársai 106 implantátumot vizsgáltak (53 SLA, 53 kontroll TPS[1]) 27 páciensben, és az 5 éves utánkövetéskor nem regisztráltak implantvesztést (100% sikeresség). Alapvető parodontális indexekben (BOP, PD, BL) sem mutatkozott szignifikáns különbség a két felszín között, ami ezeknek a felszíneknek a kiemelkedő biokompatibilitását mutatja (45). Velzen munkacsoportja 10 éves prospektív klinikai vizsgálatot végzett, 177 páciensbe beültetett 374 implantátumon. Ez a tanulmány külön figyelmet fordított a periimplantitis gyakoriságának felmérésére. A sikerességi arány az implantátumok szintjén 99,7%, a páciensek szintjén pedig 99,4% volt, és 7%- ban mutatkoztak periimplantitisre utaló jelek a 10 éves utánkövetés során (39). Strietzel és munkatársai 283 azonnal megterhelt Alpha-Bio Tec SLA implantátum túlélését vizsgálták (46). 2,5 év után (medián) a túlélés 98,2%-os volt.  Artzi és munkacsoportja nagy fokú sikerességről számolt be azonnal megterhelt gyökérformájú vagy spirális Alpha-Bio Tec implantátumok esetében, amelyeken ideiglenes protézist horgonyoztak el. A vizsgált 676 implantátumból mindössze 21-et (3,1%) kellett utóbb sikertelen osszeointegráció miatt eltávolítani (50).  Ormianer és munkatársai a marginális csontvesztés és az implantátum-makrostruktúra összefüggéseit elemezték (51). 1361 implantátumot vizsgáltak meg, ezek összesített túlélése 96,3% volt. A makrostruktúrát tekintve az egyrészes, V-thread kivitel bizonyult a legkedvezőbbnek a marginális csontvesztés és a túlélés szempontjából is, valószínűleg azért, mert ezeknél az implantátumoknál nincs mikrorés az implantátum és az abutment között.  Végül Kohen és munkatársai (52) 1688 implantátum utánkövetése során 95,6%- os túlélést és minimális csontvesztést (átlagosan 2,03 mm) figyeltek meg. A tanulmányban követett implantátumok háromnegyede Alpha-Bio Tec gyártmány volt. A tanulmányok összegzését ld. a 2. Táblázatban.

[1] Titanium Plasma Spray (ld. 1. Ábra)

2. Táblázat: Az SLA felszín klinikai sikeressége.

Tanulmány A vizsgálat lényege Túlélés (%) Gyártó Utánkövetés
Rocuzzo et al. (2008) a parodontalis állapot vizsgálata korai terhelés után 100 Straumann 5 év
van Velzen et al. (2015) hosszú távú túlélés, periimplantitis előfordulása 99,7 Straumann 10 év
Strietzel et al. (2011) azonnal megterhelt implantátumok megfigyelése 98,2 Alpha-Bio Tec 2,5 év

(medián)
Artzi et al. (2009) azonnal megterhelt implantátumok sikerességének vizsgálata 96,9 Alpha-Bio Tec 3 év
Ormianer et al. (2016) a csontvesztés és a makroszerkezet összefüggésének vizsgálata 96,3 Alpha-Bio Tec  107 hónap

(átlag)
Kohen et al. (2016) különféle terhelési és behelyezési protokollok összehasonlító vizsgálata 95,6 Alpha-Bio Tec,

Zimmer Dental, Inc.,

BioHorizons HPI, Inc.

  107 hónap

(átlag)
V. Következtetések

A titán implantátumok kiváló biokompatibilitása és fiziko-kémiai tulajdonságai azt vetítik előre, hogy a titán még hosszú ideig aranystandard lesz a fogorvosi implantológiában. Bár hiperszenzitivitás és allergia extrém csekély arányban előfordul, még nem tisztázott, hogy ez egyáltalán valóban a titánnal szemben lép-e fel, és az ilyen esetek a páciensek fémallergiára irányuló gondos kikérdezésével elkerülhetők. A fizikai tulajdonságok javítása érdekében a titán különféle ötvözetei jelentek meg, ezek közül is fogorvosi területen a legjelentősebb a titán 5. fokozatának is nevezett Ti6Al4V. Mivel ez az ötvözet újabb keletű, irodalma kevesebb, mint a kereskedelmi tisztaságú titánnak, azonban az, hogy fizikai tulajdonságai jóval kedvezőbbek, és túlélése/sikeressége sem marad el az előbbiekétől, már most kimondható. Ami a felszín módosításait illeti, az SLA felületmódosítás bizonyíthatóan jobb osszeointegrációt, és kiváló hosszú távú sikerességet eredményez, amit in vitro és klinikai vizsgálatok is megerősítettek. Ami tehát az irodalom összegzéséből levezethető, az az, hogy a legjobb eredményekre az SLA felületkezelt 5. fokozatú titánötvözetből készült implantátumok alkalmazásával számíthatunk.

Irodalom

 

  1. Lemons JE. Dental implant biomaterials. J Am Dent Assoc 1939. 1990 Dec;121(6):716–9.
  2. Parr GR, Gardner LK, Toth RW. Titanium: the mystery metal of implant dentistry. Dental materials aspects. J Prosthet Dent. 1985 Sep;54(3):410–4.
  3. Lautenschlager EP, Monaghan P. Titanium and titanium alloys as dental materials. Int Dent J. 1993 Jun;43(3):245–53.
  4. Wang RR, Fenton A. Titanium for prosthodontic applications: a review of the literature. Quintessence Int Berl Ger 1985. 1996 Jun;27(6):401–8.
  5. Park, J.B. & Kim, Y.K. Metallic biomaterials. In: The Biomedical Enginiering Handbook. 2nd ed. Vol. I. CRC Press and IEEE Press, ISBN 0- 8493-0461-X, Boca Raton, Florida, USA; 37-1–37-20 p.
  6. Niinomi M, Nakai M. Titanium-Based Biomaterials for Preventing Stress Shielding between Implant Devices and Bone. Int J Biomater. 2011;2011:836587.
  7. de Morais LS, Serra GG, Albuquerque Palermo EF, Andrade LR, Müller CA, Meyers MA, et al. Systemic levels of metallic ions released from orthodontic mini-implants. Am J Orthod Dentofac Orthop Off Publ Am Assoc Orthod Its Const Soc Am Board Orthod. 2009 Apr;135(4):522–9.
  8. Mohammed MT, Khan ZA, Siddiquee AN. Beta Titanium Alloys: The Lowest Elastic Modulus for Biomedical Applications: A Review. ResearchGate. 2014 Jan 1;8(8):726–31.
  9. Caudill R, Vernino AR, Holt R, Severson S, Church C. Effect of unintentional exposure of 2-stage implants upon subsequent osseointegration: histologic findings 6 months postloading. Int J Periodontics Restorative Dent. 2000 Jun;20(3):307–14.
  10. Müller FA, Bottino MC, Müller L, Henriques VAR, Lohbauer U, Bressiani AHA, et al. In vitro apatite formation on chemically treated (P/M) Ti-13Nb-13Zr. Dent Mater Off Publ Acad Dent Mater. 2008 Jan;24(1):50–6.
  11. Siddiqi A, Payne AGT, De Silva RK, Duncan WJ. Titanium allergy: could it affect dental implant integration? Clin Oral Implants Res. 2011 Jul;22(7):673–80.
  12. Sicilia A, Cuesta S, Coma G, Arregui I, Guisasola C, Ruiz E, et al. Titanium allergy in dental implant patients: a clinical study on 1500 consecutive patients. Clin Oral Implants Res. 2008 Aug;19(8):823–35.
  13. Cook SD, McCluskey LC, Martin PC, Haddad RJ. Inflammatory response in retrieved noncemented porous-coated implants. Clin Orthop. 1991 Mar;(264):209–22.
  14. Tamai K, Mitsumori M, Fujishiro S, Kokubo M, Ooya N, Nagata Y, et al. A case of allergic reaction to surgical metal clips inserted for postoperative boost irradiation in a patient undergoing breast-conserving therapy. Breast Cancer Tokyo Jpn. 2001;8(1):90–2.
  15. Fage SW, Muris J, Jakobsen SS, Thyssen JP. Titanium: a review on exposure, release, penetration, allergy, epidemiology, and clinical reactivity. Contact Dermatitis. 2016 Jun;74(6):323–45.
  16. Javed F, Al-Hezaimi K, Almas K, Romanos GE. Is titanium sensitivity associated with allergic reactions in patients with dental implants? A systematic review. Clin Implant Dent Relat Res. 2013 Feb;15(1):47–52.
  17. Müller K, Valentine-Thon E. Hypersensitivity to titanium: clinical and laboratory evidence. Neuro Endocrinol Lett. 2006 Dec;27 Suppl 1:31–5.
  18. Egusa H, Ko N, Shimazu T, Yatani H. Suspected association of an allergic reaction with titanium dental implants: a clinical report. J Prosthet Dent. 2008 Nov;100(5):344–7.
  19. Chaturvedi T. Allergy related to dental implant and its clinical significance. Clin Cosmet Investig Dent. 2013 Aug 19;5:57–61.
  20. Hallab N, Merritt K, Jacobs JJ. Metal sensitivity in patients with orthopaedic implants. J Bone Joint Surg Am. 2001 Mar;83–A(3):428–36.
  21. Puleo DA, Nanci A. Understanding and controlling the bone-implant interface. Biomaterials. 1999 Dec;20(23–24):2311–21.
  22. Kasemo B. Biological surface science. Surf Sci. 2002 Mar 10;500(1–3):656–77.
  23. Liu X, Chu PK, Ding C. Surface modification of titanium, titanium alloys, and related materials for biomedical applications. Mater Sci Eng R Rep. 2004 Dec 24;47(3–4):49–121.
  24. Bowers KT, Keller JC, Randolph BA, Wick DG, Michaels CM. Optimization of surface micromorphology for enhanced osteoblast responses in vitro. Int J Oral Maxillofac Implants. 1992;7(3):302–10.
  25. Mustafa K, Wroblewski J, Hultenby K, Lopez BS, Arvidson K. Effects of titanium surfaces blasted with TiO2 particles on the initial attachment of cells derived from human mandibular bone. A scanning electron microscopic and histomorphometric analysis. Clin Oral Implants Res. 2000 Apr;11(2):116–28.
  26. Piattelli A, Manzon L, Scarano A, Paolantonio M, Piattelli M. Histologic and histomorphometric analysis of the bone response to machined and sandblasted titanium implants: an experimental study in rabbits. Int J Oral Maxillofac Implants. 1998 Dec;13(6):805–10.
  27. Wennerberg A, Albrektsson T. Effects of titanium surface topography on bone integration: a systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009 Sep;20 Suppl 4:172–84.
  28. Sumner DR, Turner TM, Purchio AF, Gombotz WR, Urban RM, Galante JO. Enhancement of bone ingrowth by transforming growth factor-beta. J Bone Joint Surg Am. 1995 Aug;77(8):1135–47.
  29. Puleo DA. Biochemical surface modification of Co-Cr-Mo. Biomaterials. 1996 Jan;17(2):217–22.
  30. Nanci A, Wuest JD, Peru L, Brunet P, Sharma V, Zalzal S, et al. Chemical modification of titanium surfaces for covalent attachment of biological molecules. J Biomed Mater Res. 1998 May;40(2):324–35.
  31. Mohan S, Baylink DJ. Bone growth factors. Clin Orthop. 1991 Feb;(263):30–48.
  32. Lind M. Growth factor stimulation of bone healing. Effects on osteoblasts, osteomies, and implants fixation. Acta Orthop Scand Suppl. 1998 Oct;283:2–37.
  33. Hasan J, Crawford RJ, Ivanova EP. Antibacterial surfaces: the quest for a new generation of biomaterials. Trends Biotechnol. 2013 May;31(5):295–304.
  34. Fadeeva E, Truong VK, Stiesch M, Chichkov BN, Crawford RJ, Wang J, et al. Bacterial retention on superhydrophobic titanium surfaces fabricated by femtosecond laser ablation. Langmuir ACS J Surf Colloids. 2011 Mar 15;27(6):3012–9.
  35. Tiller JC, Liao CJ, Lewis K, Klibanov AM. Designing surfaces that kill bacteria on contact. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 May 22;98(11):5981–5.
  36. Jeng HA, Swanson J. Toxicity of metal oxide nanoparticles in mammalian cells. J Environ Sci Health Part A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2006;41(12):2699–711.
  37. Carpenter AW, Slomberg DL, Rao KS, Schoenfisch MH. Influence of scaffold size on bactericidal activity of nitric oxide-releasing silica nanoparticles. ACS Nano. 2011 Sep 27;5(9):7235–44.
  38. Bornstein MM, Schmid B, Belser UC, Lussi A, Buser D. Early loading of non-submerged titanium implants with a sandblasted and acid-etched surface. 5-year results of a prospective study in partially edentulous patients. Clin Oral Implants Res. 2005 Dec;16(6):631–8.
  39. van Velzen FJJ, Ofec R, Schulten EAJM, Ten Bruggenkate CM. 10-year survival rate and the incidence of peri-implant disease of 374 titanium dental implants with a SLA surface: a prospective cohort study in 177 fully and partially edentulous patients. Clin Oral Implants Res. 2015 Oct;26(10):1121–8.
  40. Buser D, Janner SFM, Wittneben J-G, Brägger U, Ramseier CA, Salvi GE. 10-year survival and success rates of 511 titanium implants with a sandblasted and acid-etched surface: a retrospective study in 303 partially edentulous patients. Clin Implant Dent Relat Res. 2012 Dec;14(6):839–51.
  41. Cochran DL, Jackson JM, Bernard J-P, ten Bruggenkate CM, Buser D, Taylor TD, et al. A 5-year prospective multicenter study of early loaded titanium implants with a sandblasted and acid-etched surface. Int J Oral Maxillofac Implants. 2011 Dec;26(6):1324–32.
  42. Buser D, Schenk RK, Steinemann S, Fiorellini JP, Fox CH, Stich H. Influence of surface characteristics on bone integration of titanium implants. A histomorphometric study in miniature pigs. J Biomed Mater Res. 1991 Jul;25(7):889–902.
  43. Klein MO, Bijelic A, Toyoshima T, Götz H, von Koppenfels RL, Al-Nawas B, et al. Long-term response of osteogenic cells on micron and submicron-scale-structured hydrophilic titanium surfaces: sequence of cell proliferation and cell differentiation. Clin Oral Implants Res. 2010 Jun;21(6):642–9.
  44. Mesquita P, Gomes P de S, Sampaio P, Juodzbalys G, Afonso A, Fernandes MH. Surface properties and osteoblastic cytocompatibility of two blasted and Acid-etched titanium implant systems with distinct microtopography. J Oral Maxillofac Res. 2012;3(1):e4.
  45. Roccuzzo M, Aglietta M, Bunino M, Bonino L. Early loading of sandblasted and acid-etched implants: a randomized-controlled double-blind split-mouth study. Five-year results. Clin Oral Implants Res. 2008 Feb;19(2):148–52.
  46. Strietzel FP, Karmon B, Lorean A, Fischer PP. Implant-prosthetic rehabilitation of the edentulous maxilla and mandible with immediately loaded implants: preliminary data from a retrospective study, considering time of implantation. Int J Oral Maxillofac Implants. 2011 Feb;26(1):139–47.
  47. Aybar B, Emes Y, Atalay B, Tanrikulu S, Kaya AS, Işsever H, et al. The influence of titanium surfaces in cultures of neonatal rat calvarial osteoblast-like cells: an immunohistochemical study. Implant Dent. 2009 Feb;18(1):75–85.
  48. Sela MN, Badihi L, Rosen G, Steinberg D, Kohavi D. Adsorption of human plasma proteins to modified titanium surfaces. Clin Oral Implants Res. 2007 Oct;18(5):630–8.
  49. Li D, Ferguson SJ, Beutler T, Cochran DL, Sittig C, Hirt HP, et al. Biomechanical comparison of the sandblasted and acid-etched and the machined and acid-etched titanium surface for dental implants. J Biomed Mater Res. 2002 May 1;60(2):325–32.
  50. Artzi Z, Kohen J, Carmeli G, Karmon B, Lor A, Ormianer Z. The efficacy of full-arch immediately restored implant-supported reconstructions in extraction and healed sites: a 36-month retrospective evaluation. Int J Oral Maxillofac Implants. 2010 Apr;25(2):329–35.
  51. Ormianer Z, Matalon S, Block J, Kohen J. Dental Implant Thread Design and the Consequences on Long-Term Marginal Bone Loss. Implant Dent. 2016 Aug;25(4):471–7.
  52. Kohen J, Matalon S, Block J, Ormianer Z. Effect of implant insertion and loading protocol on long-term stability and crestal bone loss: A comparative study. J Prosthet Dent. 2016 Jun;115(6):697–702.